200L 일회용 생물반응기가 4.2g/L로 작동하고 있으며 파일럿 팀은 만족하고 있습니다. 18개월 후 동일한 클론이 2,000L 스테인리스 트레인에 들어가고 디스크 스택 원심분리기는 수확 후 40분 이내에 자동으로 꺼집니다. 분자는 변하지 않았습니다. 과정이 그랬습니다.

생물학적 제제 개발은 일반적으로 과학적 프로그램으로 설명됩니다. 후보가 연구용 신약 제출에 도달하면 이는 또한 주요 프로그램이 됩니다. 즉, 세포주, 배지, 생물반응기 구조, 크로마토그래피 수지, 완충액 용량, 청정 유틸리티 및 충전 마무리 용량이 첫 번째 상용 배치보다 몇 년 전에 약속됩니다. 이러한 약속을 취소하려면 비용이 많이 들기 때문에 장비 관련 대화는 엔지니어링 단계가 아닌 1단계에 속합니다.

다음은 프로세스 측면에서 개발 경로를 살펴봅니다. 즉, 각 단계에서 하드웨어에 필요한 것이 무엇인지, 확장이 깨지는 경향이 있는 부분, 어떤 사양이 초기에 논의할 가치가 있는지를 살펴봅니다.

생물학적 제제 개발이 제공해야 하는 것

생물의약품 개발은 생물학적으로 생산된 분자를 승인되고 재현 가능한 의약품으로 전환하는 발견, 세포주 구성, 공정 및 분석 개발, GMP 제조의 순서입니다.

생물학적 제제는 활성 물질이 살아있는 시스템에 의해 생성되거나 파생되는 치료제입니다. 이 카테고리에는 재조합 단백질과 단클론 항체, 백신, 혈액 제품, 세포 및 유전자 치료법, 모유 올리고당과 같은 발효 유래 복합 분자가 포함됩니다.

세 가지 결과가 따릅니다. 글리코실화, 응집, 전하 변형 및 숙주 세포 단백질 수준은 모두 세포 성장 방식과 수확 처리 방식에 따라 달라지기 때문에 제품은 프로세스에 따라 정의됩니다. 작은 프로세스 변화로 중요한 품질 특성이 이동할 수 있으므로 변경 후 비교 작업은 메모가 아닌 캠페인입니다. 그리고 상품 비용은 많은 초기 예산이 잘못 배치되는 발효 용기가 아닌 정제 및 분석에 의해 좌우됩니다.

해당 테이블을 거꾸로 읽는 것은 조달에 유용합니다. 생물학적 열의 모든 행은 임상 공급이 출시되기 전에 존재해야 하는 장비, 유틸리티 또는 분석 방법으로 변환됩니다.

업스트림: 발현 시스템을 용기에 일치시키세요

업스트림 개발은 프로세스가 상업적 규모에서 일관된 역가 및 불순물 프로필을 유지할 수 있는지 여부를 결정하며, 그 결과는 발현 시스템, 생물반응기 및 두 가지가 얼마나 밀접하게 일치하는지에 따라 달라집니다.

표현 플랫폼이 먼저, 하드웨어가 두 번째

중국 햄스터 난소 계통은 여전히 대부분의 단클론 항체 프로그램을 보유하고 있으며, 미생물 시스템은 단편과 단순 단백질에 효율적으로 남아 있으며, 효모 또는 박테리아 발효는 이제 한때 포유동물 전용으로 간주되었던 복잡한 제품을 지원합니다. 선택에 따라 산소 요구량, 전단 감도 및 세척 방식이 결정되므로 용기 견적보다 먼저 결정되어야 합니다.

• 부피 질량 전달은 10L 유리 용기에서 추정하는 것이 아니라 가장 큰 규모로 입증되어야 합니다.
• 볼륨당 전원 입력과 임펠러 팁 속도는 전단 선량을 설정하며 공급업체 간에 서로 바꿔 사용할 수 없습니다.
• 피드, pH 및 용존 산소 루프는 고밀도 공급 배치 및 관류를 위해 충분한 턴다운이 필요합니다.
• 안정적으로 세척할 수 없는 생물반응기는 꼬리가 긴 오염원이 되기 때문에 멸균 및 세척은 현장에서 검증되어야 합니다.

파일럿 규모에서 정직한 질문은 어떤 옵션이 현대적인 것이 아니라 어떤 옵션이 임상 타임라인에서 살아남는가입니다. 일회용 열차는 몇 달 안에 운행될 수 있습니다. 스테인레스 열차는 일반적으로 1년 이상이 필요하며 주변에 건물도 준비되어 있습니다.

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어떤 경로를 선택하든 파일럿 스키드는 상업용 열차와 동일한 계측 논리를 수행해야 합니다. 기술 이전은 의도가 아닌 데이터를 비교하기 때문입니다.

다운스트림: 비용과 놀라움이 집중되는 곳

일반적으로 다운스트림 가공은 치료용 단백질 제품 비용의 대부분을 차지하며 규모 확장의 놀라움이 가장 먼저 나타나는 곳입니다.

대부분의 다운스트림 제품군의 바인딩 제약 조건은 열이 아닙니다. 공장이 준비할 수 있는 완충액의 양과 제품이 기다리는 동안 견딜 수 있는 대기 시간입니다.

수확 결정이 전체 과정에 걸쳐 전달되기 때문에 설명에 특별한 주의를 기울일 필요가 있습니다. 디스크 스택 원심 분리기는 작은 설치 공간에서 높은 고형물 로딩을 처리하지만 세포를 전단에 노출시킵니다. 심층 여과는 더 온화하고 규모를 축소하기 쉽지만 매체를 소비하고 일회용 비용 라인을 추가합니다. 많은 프로그램이 조합으로 실행되므로 일반적인 선호 사항보다는 피드 스트림을 직접 선택하여 선택해야 합니다.

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크로마토그래피 단계는 수지 부피와 층 높이에 따라 지정되지만 완충액 준비, 탱크 용량, 용출과 세척 사이에 컬럼이 머무는 시간에 실질적인 한계가 나타납니다. 이러한 한계는 스키드를 주문하기 전 프로세스 설명에 속합니다.

확장 및 기술 이전: 메커니즘으로 정의

스케일업은 품질을 제어하는 매개변수를 기계적으로 이해하여 숫자로 복사하는 대신 다른 용기에 다시 설정할 수 있을 때 작동합니다.

잘 이동하는 매개변수는 혼합 시간, 산소 전달 계수, 부피당 입력 전력, 팁 속도, 이산화탄소 제거 및 공급 프로필입니다. 형상은 이동하지 않으므로 키가 큰 용기에서 동일한 팁 속도의 동일한 임펠러는 혼합 시간이 다릅니다. 따라서 검증된 축소 모델은 상용 용량을 소비하지 않고도 최악의 조건을 테스트할 수 있기 때문에 프로세스 팀이 소유할 수 있는 가장 유용한 자산입니다.

승인 기준이 파일럿 규모에서 작동했던 매개변수 값이 아닌 제품 품질을 중심으로 작성된 경우 일반적으로 두 번의 엔지니어링 실행으로 이전을 확인하는 데 충분합니다. 매개변수가 이동해야 하는 경우 분석 패널과 비교 가능성 주장이 정당성을 전달합니다.

이 단계의 장비 선택은 공정 설계와 마찬가지로 엄격해야 하며 유용한 발효 시스템과 어려운 발효 시스템을 구분하는 실제 기준을 검토하는 데 도움이 됩니다. 다음을 위한 구조화된 체크리스트 생물발효 장비 선택 계측, 세척성 및 문서화를 한 번에 처리합니다.

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개발 로드맵과 자본이 투입되는 곳

생물학적 제제 프로그램은 인식 가능한 5개의 관문을 통과하며, 가장 큰 장비 계약은 일반적으로 중추적인 데이터가 존재하기 훨씬 전인 두 번째와 세 번째 단계에서 서명됩니다.

너무 일찍 구축된 파일럿 용량은 유휴 자본입니다. 파일럿 용량이 너무 늦게 구축되면 시험이 지연됩니다. 용도를 변경할 수 있는 유연한 열차는 일반적으로 두 가지 실수보다 비용이 적게 듭니다.

하나의 엔지니어링 범위에 여러 단위 작업을 배치하는 프로그램은 배관, 계측 및 청소 루틴이 한 팀에서 조정되기 때문에 시운전을 단축하는 경향이 있습니다. 이와 같은 단일 패키지로 제공되는 통합 발효 프로젝트 생물발효 프로젝트 참조 , 파일럿 및 생산 장비가 처음부터 제어 철학을 공유할 수 있는 방법을 보여줍니다.

품질, GMP 및 문서

생물학적 제제 제조에서 장비 문서는 판매 후 추가 항목이 아닌 규제 제출의 일부입니다.

• 제품 접촉 부품에 대한 EN 10204 3.1에 따른 재료 인증서, 열 번호로 추적 가능.
• 제품 접촉 표면의 표면 마감은 0.4 미크론 Ra 이상이며 주장보다는 측정을 통해 검증됩니다.
• 커버리지 테스트 및 배수성 검사를 포함한 세척 및 멸균 검증.
• 전자 배치 기록에 대한 21 CFR Part 11 및 EU Annex 11에 부합하는 데이터 무결성 제어.
• 완전한 검증 패키지: 실행된 보고서가 포함된 FAT, SAT, IQ 및 OQ 프로토콜.
• 변경 관리 알림을 통해 공급업체 개정이 보고되지 않은 편차가 되지 않도록 합니다.

공장 승인 테스트 이후가 아니라 구매 주문서에 서명하기 전에 문서 패키지를 요청하십시오.

이 중 어느 것도 화려하지 않으며 모두 검사됩니다. 용접이 아름답고 열수 추적이 불가능한 용기는 기록되기를 기다리고 있는 발견입니다.

자주 묻는 질문