안정적이고 발현율이 높은 클론을 분리하는 데에만 3~6개월이 걸리는 프로그램은 예정보다 늦어지지 않습니다. 2,000L 규모에서 버퍼 스텝을 재현할 수 없다는 것을 알아낸 것이 바로 이것이다. 생물학적 제제 개발 프로세스는 이러한 발견을 가능한 가장 작고 저렴한 규모로 낮추기 위해 존재합니다. 여기서 실패한 실험의 비용은 GMP 로트 대신 일주일입니다.
생물학적 제제 개발 과정에서 실제로 다루는 내용
생물학적 제제 개발 프로세스는 후보 분자를 상업적 규모로 재현 가능하게 제조할 수 있는 약물 물질로 전환시키는 세포주 엔지니어링, 업스트림 배양, 다운스트림 정제, 분석 특성화, 제제화 및 공정 검증의 단계적인 순서입니다. 체크리스트가 아닌 위험 감소 순서이며 각 단계는 실패가 저렴하게 발생하도록 존재합니다.
모든 단계 게이트는 동일한 질문을 던집니다. 데이터가 다음 10배의 비용 증가를 정당화할 만큼 충분한가요? 대답이 '아니요'이면 프로그램은 종료될 때까지 그대로 유지됩니다.
개발은 동시에 두 개의 트랙에서 진행됩니다. 제품 트랙은 분자, 제제 및 임상 계획을 소유합니다. 프로세스 트랙은 세포주, 배양 및 정제 트레인을 소유합니다. 그들은 기술 이전 시에 만나고, 그 인수인계는 실험실 벤치에서 이월된 가정이 공장에서 비용이 많이 드는 곳입니다.
대상 제품 프로필. 1~3개월. 프로세스가 제공해야 하는 경로, 용량, 표시 및 중요한 품질 속성입니다.
세포주 개발. 3~6개월. 형질감염, 선택, 단일 세포 복제 및 대략 60일간의 클론 안정성 연구.
업스트림 프로세스 개발. 2~4개월. 배지, 공급 전략, 매개변수 범위를 확인한 후 2L에서 50L로 확장합니다.
다운스트림 프로세스 개발. 3~6개월. 포집, 바이러스 불활성화, 연마 및 제제 완충액으로의 한외여과.
분석 및 공식화 작업. 보통 4~8개월 정도 병행합니다. 분석법 검증, 강제 저하 및 안정성.
공정 특성화 및 검증. 6~12개월. 검증된 축소 모델, 엔지니어링 실행 및 PPQ 로트.
상품 비용을 고정시키는 업스트림 결정
업스트림 개발은 제품 비용을 결정합니다. 역가와 배양 기간에 따라 제품이 전체 상업 수명 동안 차지하는 생물반응기 용량이 결정되기 때문입니다. 5g/L 대신 2g/L를 제공하는 공정은 단순히 그램당 비용이 더 많이 드는 것이 아닙니다. 동일한 질량을 만들려면 더 큰 시설이 필요합니다.
단클론 항체의 경우 플랫폼은 성숙한 상태입니다. CHO 세포, 화학적으로 정의된 배지, 10~14일의 유가 배치 및 리터당 3~8g 범위의 역가입니다. 섭씨 37도에 가까운 온도, 용존 산소량 30~50%, pH 6.8~7.2 등 제어 매개변수는 잘 알려져 있지만 선형적으로 확장되지는 않습니다. 혼합 시간, 산소 전달 및 팁 속도는 모두 용기 형상에 따라 변경되므로 규모 확대는 곱셈이 아닌 모델링 활동입니다.
파일럿 및 생산 규모 발효 시스템은 일반적으로 공정 영역에서 가장 오래 지속되는 항목이므로 용기 결정은 일찍 이루어지고 나중에 방어됩니다. 유용한 참고 사항은 다음과 같습니다. 생물발효 프로젝트 동일한 선박 플랫폼이 프로세스 개발과 파일럿 공급을 모두 수행해야 했습니다.
스테인레스 스틸
- 더 높은 자본 비용과 더 긴 배송 기간
- 검증된 사이클을 사용한 현장 스팀 세척
- 2,000L 이상의 작업량으로 입증됨
- 수리 가능, 긴 수명
일회용
- 자본 비용 절감 및 전환 속도 향상
- 추출물 및 여과물 데이터가 필요함
- 2,000L에 가까운 실용적인 천장
- 배치당 더 높은 소모품 비용
미생물 배양을 위한 파일럿 규모의 스테인레스 스틸 기계식 교반 발효기 초기 용기 선택이 이후 공정 개발 및 파일럿 공급을 지원하는 곳에 배치되는 균주 배양 및 매개변수 최적화를 위한 파일럿 발효기입니다. 제품보기 → 하류 정제: 수율과 일정이 사라지는 곳
다운스트림 처리는 대부분의 공정 실패가 표면화되는 곳입니다. 5단계의 정제 과정에서 제품의 절반 이상이 손실될 수 있고 순도를 위해 유지된 모든 단계도 제거를 위해 검증되어야 하기 때문입니다. 기존의 단일클론 항체 트레인은 친화성 포획으로 시작한 다음 저pH 바이러스 불활성화 유지, 1~2단계 연마 단계, 한외여과 및 정용여과를 거칩니다. 수율과 순도는 모든 단계에서 서로 거래되며, 그 거래는 규제 기관에 제출된 클리어런스 데이터에 의해 결정됩니다.
| 장치 작동 | 일반적인 단계 수율 | 중요 매개변수 | 잦은 실패 |
| 친화성 포획 크로마토그래피 | 85~95% | 로드 챌린지, 용리 pH, 수지 수명 | 수지 오염, 잘못된 풀링, 리간드 침출 |
| 낮은 pH 바이러스 불활성화 | 90~98% | pH 3.5~3.7, 30~60분, 섭씨 20~25도 | 불완전한 혼합, 응집 |
| 폴리싱 크로마토그래피 | 80~95% | 전도도 및 pH 창, 부하 계수 | 약한 숙주 세포 단백질 및 DNA 제거 |
| 한외여과 및 정용여과 | 90~99% | 막간 압력, 교차 흐름 속도 | 막 오염, 농도 분극 |
| 바이러스 여과 | 85~98% | 필터 크기, 압력 제한 | 조기 막힘, 대형 필터 영역 |
경험 법칙: 초기 개발의 모든 크로마토그래피 단계에 대해 20~30%의 수율 손실을 예산으로 설정한 다음 유지하기로 결정한 각 단계를 방어하십시오. 유지되는 모든 단계에는 버퍼 용량, 분석 작업 및 검증 비용이 추가됩니다.
막 여과 및 접선 흐름 시스템은 농축 계수, 정용여과 용량 및 막 면적에 따라 배치가 이미 소유하고 있는 탱크에 적합한지 여부를 결정하는 트레인 끝에 있습니다.
정화 및 농축을 위한 식물 추출 막 분리 장비 식물 추출물 및 발효 제품을 위한 막 여과 시스템으로, 다운스트림 트레인 끝의 정제 및 농축 단계에 적합합니다. 제품보기 → 분석 방법 및 공식화: 조용한 병목 현상
분석 및 제제화 작업으로 인해 첫 번째 임상 배치가 지연되는 경우는 거의 없지만, 방법 적격성 평가나 안정성 데이터를 압축할 수 없기 때문에 허가 신청이 거의 항상 지연됩니다. 검증되지 않은 방법은 많은 양을 출시할 수 없으며 안정성 연구가 실시간으로 실행됩니다.
생물학적 제제의 제제는 일반적으로 완충제, 강장제, 계면활성제 및 때로는 설탕이나 아미노산을 의미합니다. 피하 제품은 농도를 100~150mg/mL 범위로 밀어넣고, 여기서 점도, 응집 및 주사 부위 내성은 제제 세부 사항이 아니며 개발 문제가 됩니다. Liquid 프레젠테이션을 만드는 것이 더 간단합니다. 동결건조 또는 진공 저온 건조 형태는 분자가 저온 유통 과정에서 살아남을 수 없을 때 선택됩니다.
분석 개발은 지원 작업이 아닙니다. 이는 프로세스가 제공해야 하는 내용을 정의하며, 더 많은 자금이 가속화될 수 없는 프로그램의 유일한 부분입니다.
공정 검증 및 기술 이전
생물학적 제제에 대한 공정 검증은 단일 캠페인이 아닌 평생 약속이며, 3회 연속 상업 규모 로트의 PPQ 실행은 가장 눈에 띄는 체크포인트일 뿐입니다. 프로세스 특성화는 검증된 축소 모델, 입증된 허용 범위, 중요한 프로세스 매개변수와 중요한 품질 특성 간의 방어 가능한 분할 등을 통해 가장 먼저 이루어집니다.
기술 이전은 대부분의 일정 위험을 수반합니다. 왜냐하면 수용 사이트는 매개 변수를 상속하지만 그 뒤에 있는 암묵적 지식은 상속하지 않기 때문입니다. 보류 시간, 버퍼 준비 순서 또는 혼합 동작을 생략한 전송 패키지는 공장에 이미 직원이 배치되어 있는 엔지니어링 실행 중에 이러한 격차를 드러냅니다.
모든 장치 작동에 대해 정상 작동 범위와 입증된 허용 범위가 포함된 프로세스 설명
혼합 및 물질 전달 비교 데이터를 포함한 축소 모델 정당화
사전 정의된 허용 기준을 사용한 분석 방법 이전 계획
용기 형상, 산소 전달 및 청결성을 다루는 장비 및 유틸리티 격차 평가
최악의 조건을 고려한 유지 시간 및 세척 검증 연구 문서화
전자 기록에 대한 자동화 레시피, 경보 제한 및 데이터 무결성 제어
타임라인을 결정하는 장비 및 시설 선택
프로세스가 수정되면 일반적으로 과학보다는 장기 리드 장비 목록이 일정을 설정합니다. 아래 막대는 새로운 생물학적 제제에 대해 인용된 일반적인 업계 리드 타임을 보여줍니다. 구매 후 용기 크기를 변경하면 시계가 다시 시작됩니다.
재료와 마감재 선택이 동시에 결정됩니다. 생물학적 제제의 제품 접촉 표면은 일반적으로 내부 마감이 약 0.4~0.8 마이크로미터 Ra인 SUS316L 스테인리스강이며 용접 및 부동태화 처리되어 있으며 현장 청소 주기는 공정과 함께 검증되어야 합니다. 일회용 어셈블리는 공급업체에게 청소 부담을 전가하는 동시에 추출물 및 침출물 문서화 부담도 귀하의 서류 제출에 옮깁니다.
사양이 확정되기 전에 장비 체크리스트를 읽어 볼 가치가 있으며 실용적인 출발점은 이 가이드입니다. 생물발효 프로젝트를 위한 장비를 선택할 때 찾아야 할 사항 .
식물, 허브 및 CBD 가공을 위한 턴키 추출 생산 라인 프로젝트 사양을 동결하기 전에 유용한 펙틴, 허브, 차 폴리페놀, 아스타잔틴, 로즈마리, 커큐민, 대마유 및 CBD에 대한 턴키 추출 라인 카테고리입니다. 제품보기 → 생물학적 제제 개발 과정에 대해 자주 묻는 질문
생물학적 제제 개발 과정은 얼마나 걸리나요?
분자 선택부터 최초의 상업적 승인까지 생물학적 제제는 일반적으로 4~7년이 소요됩니다. 세포주에서 1상 활성화 프로세스까지의 개발 단계 자체는 일반적으로 18~30개월 동안 진행되며 임상 공급, 프로세스 검증 및 규제 검토가 나머지 부분을 차지합니다.
업스트림 처리와 다운스트림 처리의 차이점은 무엇입니까?
업스트림 처리에는 세포주, 배지, 생물반응기 제어 및 배양액 회수 등 세포 바이알부터 수확까지 모든 것이 포함됩니다. 다운스트림 처리에서는 캡처 크로마토그래피, 바이러스 불활성화, 연마, 한외여과 및 제제화를 통해 수확물을 처리합니다. 업스트림은 생산되는 제품의 양을 설정합니다. 하류는 얼마나 많이 살아남는지 결정합니다.
생물학적 제제에 공정 밸리데이션이 필수인 이유는 무엇입니까?
생물학적 제제는 최종 제품 테스트만으로는 완전히 특성화할 수 없으므로 규제 당국은 프로세스 자체가 지속적으로 필요한 품질을 제공한다는 증거를 요구합니다. 실제로 이는 적격한 축소 모델, ICH Q8~Q11에 따른 특성 분석, 상업적 출시 전 3개의 연속 PPQ 로트를 의미합니다.
더 많은 예산으로 가속화하기 가장 어려운 단계는 무엇입니까?
분석 방법 검증 및 실시간 안정성은 달력 시간과 정의된 간격으로 수집된 데이터에 따라 달라지기 때문입니다. 세포주 및 공정 개발을 병행하거나 아웃소싱할 수 있지만 서류 제출을 약화시키지 않고는 12개월 안정성 연구를 단축할 수 없습니다.
